サイトカイン：ファミリーと機能
サイトカイン：ファミリーと機能
サイトカインとは何か、その大きなファミリー、受容体、機能、シグナル伝達までを体系的に解説。インターロイキン・インターフェロン・TNF・ケモカインの各ファミリーを日本語でまとめました。
← 日本語リソースへ戻る1サイトカインとは何か？
サイトカインは免疫システムの主要なコミュニケーション手段であり、細胞から分泌される少量のタンパク質です。細胞同士のやり取りの中で特定の効果を持ち、そのファミリーに応じて炎症促進または抗炎症の作用を示します。
サイトカインは起源細胞や作用機序によって分類され、身体中で産生されます。たとえばリンパ球が産生し細胞間コミュニケーションに用いるものはリンフォカイン（インターロイキン、IL）、マクロファージや単球が産生するものはモノカインと呼ばれます。
サイトカインはマクロファージ・B 細胞・T 細胞などの免疫細胞のほか、肥満細胞・内皮細胞・線維芽細胞・間質細胞など多くの細胞種が産生します。T ヘルパー細胞（CD4+）には Th1・Th2・Th17・制御性 T 細胞（Treg）が含まれます。特定のサイトカインは複数の細胞種で産生されることもあります。
サイトカインは細胞表面受容体と相互作用して活性化し、特定の機能を発揮します。細胞性反応と体液性反応のバランスを調節し、特定の細胞集団の成熟・成長・活性を制御します。また、他のサイトカインの産生・活性化・遊走を促進または抑制することで、その作用を増強または阻害する能力も持ちます。
2サイトカインファミリー
体内のさまざまな細胞がサイトカインの大きなファミリーを産生します。これにはインターロイキン、コロニー刺激因子（CSF）、インターフェロン、ケモカイン、トランスフォーミング成長因子（TGF）、腫瘍壊死因子（TNF）ファミリーからなるサイトカインスーパーファミリーが含まれます。各ファミリー内のサイトカインは類似の構造を持ちますが、機能は多様です。
ファミリー内のメンバーは類似の配列構造と受容体を共有しますが、必ずしも機能的類似性を示すわけではありません。サイトカインファミリーは、炎症性・抗炎症性サイトカインのアップ／ダウンレギュレーションを担う重要な膜受容体—リガンドペアを持ちます。
タイプ 1 サイトカインは Th1 CD4+ T 細胞が産生し、IL-2、IFN-γ、IL-12、TNF-β が含まれます。タイプ 2 サイトカインは Th2 CD4+ T 細胞が産生し、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13 が含まれます。
二次・三次構造によってもファミリー分けされます。たとえば IL-6、IL-11、CNTF、LIF、OSM、EPO、G-CSF、成長ホルモン（GH）、プロラクチン（PRL）、IL-10、IFN-α、IFN-β は長鎖 4 ヘリックスバンドルを形成し、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-9、IL-13、GM-CSF、M-CSF、SCF、IFN-γ は短鎖 4 ヘリックスバンドルを形成します。
3サイトカイン受容体
サイトカインは活性化のため受容体に結合する必要があります。サイトカイン受容体は構造的に関連するファミリーに分類され、高親和性の分子シグナル伝達複合体を形成します。
I 型サイトカイン受容体
細胞外 N 末端ドメインに保存モチーフを持ちますが、固有のプロテインチロシンキナーゼ活性は持ちません。IL-2（β サブユニット）、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、GM-CSF、G-CSF、EPO、LIF、CNTF の受容体が含まれ、gp130・共通 β・共通 γ の 3 グループに細分されます。
II 型サイトカイン受容体
異種サブユニットからなる多量体受容体で、主にインターフェロンが利用します。IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-10、IL-22 の受容体が含まれ、細胞内には JAK・STAT の結合部位として機能する保存モチーフがあります。
腫瘍壊死因子受容体（TNFR）ファミリー
細胞死経路の活性化や、細胞の分化・生存に関わる遺伝子発現を誘導する、構造的に関連する膜タンパク質スーパーファミリーです。リガンドが細胞外システインリッチドメインに結合すると、FADD・TRADD などのアダプタータンパク質を活性化し、カスパーゼカスケードを介してアポトーシスを誘導します。
TGF-β 受容体ファミリー
TGF-β シグナル伝達に関わるセリン／スレオニンキナーゼ受容体のスーパーファミリーです。TGF-β1/2/3 のほか、BMP、アクチビン／インヒビン、ミオスタチン、GDF、AMH、NODAL などにも結合します。TGFBR1・TGFBR2・TGFBR3 の 3 タイプがあります。
4サイトカインの機能
サイトカインは細胞の成長・移動・発達・分化を制御する必須の調節因子です。作用はファミリーや生物学的構造・機能に応じて抑制的にも増強的にもなり、腫瘍細胞など感染性・異常細胞に対して直接的または細胞傷害性細胞の活性化を介して細胞傷害効果を発揮できます。
サイトカインは組織損傷の修復、腫瘍細胞の発達・進行、細胞の複製とアポトーシス（プログラム細胞死）の制御、各種免疫応答の調節において重要な役割を果たします。炎症促進には IL-1β・IL-18・IL-33・IL-17、自然免疫には I 型 IFN・TNF-α・IL-17、リンパ球の分化には IL-2・IL-4・IL-5・IL-12、造血刺激には IL-3・IL-5・IL-7・GM-CSF などが関与します。
インターロイキン
インターロイキンは免疫細胞の活性化と分化に関わる糖タンパク質で、リンパ球・単球など多くの細胞が産生します。増殖・成熟・遊走や炎症促進／抗炎症活性に関与し、43 を超えるメンバー（IL-1〜IL-43）が同定されています。
インターフェロン
インターフェロンは細菌やウイルスなどの侵入に応答して免疫細胞から放出されます。NK 細胞やマクロファージの活性化・産生を刺激し、ウイルスと感染細胞の破壊に寄与します。I 型・II 型・III 型の 3 種類が同定されています。
I 型（IFN-α／IFN-β）はウイルス mRNA の破壊やウイルスタンパク質翻訳の阻害を通じて感染から細胞を守ります。II 型（IFN-γ）は主に Th1 T 細胞・NK 細胞・CD8+ T 細胞が産生し、エフェクター細胞を活性化して炎症促進効果を与えます（IL-12・IL-18 が産生を促進、IL-4・IL-10 が負に調節）。III 型（IFN-λ1=IL-28a、IFN-λ2=IL-28b、IFN-λ3=IL-29）は粘膜上皮細胞や肝細胞で機能します。
腫瘍壊死因子（TNF）
TNF スーパーファミリーには 40 のメンバーがあり、TNF-α と TNF-β が最もよく特徴づけられています。TNF-α は免疫とプログラム細胞死に関わる多機能サイトカインで、血管内皮細胞の接着分子発現を刺激して免疫細胞を感染部位に誘導し、腫瘍細胞のアポトーシス／壊死を促進します。TNF-β（リンホトキシン α）は活性化リンパ球が産生する膜貫通タンパク質で、細胞の生存・増殖・分化・アポトーシスの調節と血液凝固に関与します。
ケモカイン
ケモカインは感染部位へ細胞を引き寄せるサイトカインで、8〜10 kDa と非常に小型です。走化性を刺激し、免疫応答における二次炎症促進シグナルとして働きます。N 末端付近のシステイン配置により CC・CXC・C・CX3C の 4 タイプに分類されます。
5サイトカインのシグナル伝達
サイトカインシグナル伝達は生体調節に不可欠です。マクロファージや樹状細胞が外来粒子を貪食し、近傍のリンパ球にサイトカインシグナルを送ると、リンパ球が活性化して指定の機能を実行します。この連携が体内の恒常性維持を助けます。
サイトカイン受容体は 1〜3 本の鎖からなり、リガンド結合サブユニット（α 鎖）とシグナル伝達サブユニット（β／γ 鎖）を持ちます。受容体は JAK と結合し、リガンド結合後にチロシンリン酸化を刺激して STAT を受容体複合体に動員し、応答を開始します。
活性化には主に 2 つの経路があります。マイトジェン性サイトカイン（EGF など）が用いる経路では、受容体に組み込まれたチロシンキナーゼが主要なシグナル伝達物質となります。もう一方の経路ではホスホリパーゼが活性化し、セリン／スレオニンキナーゼの活性化と細胞内カルシウム上昇を介してシグナルを伝えます（TGF-β が利用）。
6関連する日本語ガイド
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