코비드-19 사이토카인 방출 증후군

코비드-19 사이토카인 방출 증후군

핵심 사항:

  • 사이토카인 방출 증후군은 면역 세포에서 프로 염증성 사이토 카인의 대량 방출을 특징으로하는 전신 염증 반응입니다.
  • 코비드-19는 질병의 경우에 CRS를 유도하는 것으로 생각됩니다.
  • 치료는 주로 존재하는 사이토카인의 수준을 줄이거 나 하류 효과를 중단에 초점을 맞추고 있습니다.

내용

    배경

    원인

    COVID-19 좌표계

    증상

    병인 발생

    치료

배경

사이토카인 방출 증후군은 사이토카인 폭풍이라고도 하며, 염증성사이토카인의 크고 조절 불능의 방출을 특징으로하는 전신 염증 반응입니다.

항상성 조건에서 사이토 카인은 병원균에 대한 면역계의 방어를 조정하는 데 도움이됩니다. 그러나 다량의 사이토 카인은면역 세포의대량의 모집에 박차를 가하여 영향을받는 지역 기관의 기능을 감소시키고 광범위한 염증을 일으킬 수 있습니다.

특정 유형의 면역 요법은 단클론 항체와 CAR-T 세포가 증후군을 유도하는 가장 일반적인 치료법으로 CRS를 유발할 수 있습니다. 면역 요법에 의해 영향을받는 면역 세포와 치료제 세포 자체는 사이토 카인의 급속한 붓기에 기여합니다. CRS의 마커와 증상에 대해서는 아래에서 자세히 설명합니다. 대부분의 환자는 경미한 반응 만 경험하지만NCI와다른 기타 기관은 그 상태가 생명을 위협 할 수 있다고 말합니다.

사이토 카인은 무엇입니까?

사이토카인 세포신호를 돕는 작은 작은 단백질 메신저입니다. 일반적으로 면역 체계의세포에의해 분비되며 해당 수용체를 가진 인근 세포의 행동에 영향을 미칩니다. Janeway Immunobiology 제5판에서는 “면역 세포에 의해 분비되는 단백질이 적절한 수용체를 지닌 인근 세포의 거동에 영향을 미치는 것으로, “사이토카인은 면역 세포뿐만 아니라 다른 세포 유형, 특히 상피세포와 내피 세포에 의해 생산됩니다. 궁극적으로, 그들의 주요 기능은 세포 사이의통신을용이하게하고 로컬 또는 체계적으로 변화를 제정하는 것입니다.

주요 사이토카인 그룹은 아래 표에 요약되어 있습니다.

카테고리 효과

인터페론 (IFN)

타고난 면역 조절, 항 바이러스 메커니즘 활성화, 항 증식 효과

인터루킨스 (IL)

백혈구의 성장과 분화; 일반적으로 염증성

콜로니 자극 인자 (CSF)

혈색소 선조세포 증식 및 분화

종양 괴사 인자 (TNF)

염증성, CD8+ 세포독성 T세포 활성화

백혈구 모집, 화학 택시스 조절, 일반적으로 염증성

표 1. 사이토카인 그룹

사이토카인 폭풍의 원인

CRS의 주요 원인으로는 동종 이식, 치료 중재 및 바이러스 감염이 있습니다.

이식, 특히조혈 줄기 세포 이식은경우에 따라 심한 CRS를 유발하는 것으로 나타났습니다. 이중 특이 적 T- 세포 참여자 (BiTE) 단일 클론 항체 및 CAR-T 세포 요법과 같은 다른 치료 적 중재도 CRS를 유발하는 것으로보고되었다. 최근COVID-19는CRS를 유발하는 것으로 보고되었습니다. 이후 섹션에서 살펴본 많은 치료제는 CRS를 치료하면 ARS의가능성이나 심각성을 줄이는 데 도움이 될 수 있다는 이유로 동정적인 사용을승인했습니다.

CAR-T 요법의 CRS

CRS의 또 다른 두드러진 원인은 키메라 항원 수용체 T 세포 요법 (CART) 입니다. 이 세포들은 환자의자가 전달을 통해 생성됩니다. CART는 여러면에서 면역 요법의 유망한 응용 프로그램이며급성 림프 구성 백혈병 (ALL) 및 기타 혈액 암의 경우 큰 성공을 거두었습니다. CAR T 세포는 특정 항원과 결합하여 활성화됩니다. 액체 매체를 통해 여행 할 수있는 능력은 혈액 암에 대한 강력한 치료법이지만 고체 종양의 경우에는 덜 성공적입니다.

다량의 엔지니어링된, 종종 견고한T 세포를주입하면 사이토 카인의 생성과 방출을 촉구할 수 있습니다. 사이토 카인의 방출은 더 많은 면역 세포를 모집 할 수 있습니다. 특정 자극 요인의 추가뿐만 아니라생체 내 확장에박차를 가할 수 있습니다. 활성화 및 확장주기가 시작되면 사이토 카인의 방출을 조절하는 방법은 거의 없습니다. CRS 증상은 Kymriah® 또는Yescarta® 와 같은 CAR-T 치료후 3-14일 이내에 발생했다고 보고되었습니다.

코비드-19 사이토카인 폭풍

사이토 카인 폭풍은질병의 심각성과 관련이있는 것으로 생각됩니다.현재, 여러 치료법은 CRS의 염증성 사이토카인에 의해 영향을 받는 경로를 목표로 삼고 있습니다. 특히IL-6을차단하는 것은 상당한 제약 및 미디어 투자를 받은 매력적인 치료 옵션입니다.

사이토카인 방출 증후군의 증상

그림 2. CRS의 사이토 카인 및 증상

CRS는 가장 일반적으로 발열과 독감과 유사한 증상으로 시작되지만 빠르게 악화 될 수 있습니다. 증후군을 앓고있는 환자는 일반적으로 2 주 이내에 회복됩니다. 대부분의 환자는 CRS를 치료 한 후 영향이나 장기적인 영향을 받지 않습니다.

CRS의 일반적인 증상은 아래에 설명되어 있습니다. 그러나 CRS는다양한 심각도 수준에서서로 다른 증상을 나타낼 수 있는 이기종 조건이라는 점에 유의해야 합니다.

오르간 시스템 잠재적 증상

전신

발열, 오한, 피로, 약점, 식욕 부진, 메스꺼움, 구토, 설사, 두통, 근육통, 발진

순환 시스템

저혈압, 심박수 증가, 부정맥, 심장 기능 감소, 체액 부종 및 축적 (부종)

신경계

두통, 혼란, 현기증, 발작, 환각, 말하기 또는 삼키는 어려움, 떨림, 운동 장애

호흡기 시스템

기침, 호흡 곤란, 폐 기능 감소, 산소 농도 감소

기타

신장 또는 간 기능 감소, 혈중 사이토카인 수치 증가, 전해질 수치의 변화, 응고의 변화

3.성 유다 어린이 연구 병원 환자정보에서적응

병인 발생

CRS의 병인은 완전히 이해되지 않았습니다. 그러나 사이토 카인 방출 증후군의 특정 중재자가 확인되었습니다. 이들 중 최고 인터루킨 6(IL-6), 수용체의 두 형태에 결합 할 수있는 JAK/STAT 신호 경로의 활성제 (수용성 및 막 막).

IL-6은 IL-10 및 IFNγ와 함께CRS에 가장 일관되게 연루되는 사이토카인입니다. 이 3 가지 사이토 카인은 일반적으로 사이토 카인 폭풍 환자의 혈청에서 상승합니다. TNF, IL-1, IL-8 및 MCP-1은 CRS 발병 초기에 더욱 두드러지며, IL-6는 나중에 증후군 진행에서 더 많은 양으로 생성됩니다. IL-6 생산은TNFIL-1에의해 증가되어 초기 반응 사이토 카인의 신호를 후반 발병 프로파일에 연결합니다.

사이토카인 폭풍의 IL-6

CRS와쥐 연구에서IL-6의 높은 수치가 보고되었습니다. IL-6은 용해성 수용체를 통한'트랜스' 신호와 '고전적'멤브레인 결합 수용체 상호 작용이라는두 가지 방식을 통해 신호를 보내는 점에서 독특합니다. 두 가지 모두 궁극적으로 신호 전달을 위해 멤브레인 바운드 gp130 수용체 서브유닛을 활용합니다. IL-6이 수용체에 결합한 후, 멤브레인 결합 IL-6 수용체를 표현하지 않는 세포 유형에 존재하는 gp130을 결합할 수 있습니다. 따라서, 유도 및세포의 넓은 범위에서신호를 초기화 할 수있다. 이 기능은 IL-6을 CRS의 보급형 중재자로 만드는 요소의 일부일 수 있습니다.

IL-6은 사이토 카인 방출 증후군의 가장 흔한 증상 중 일부에 기여할 것으로 생각됩니다. 수용성 수용체 '트랜스'신호가 이 특징에서 핵심입니다. 보체 활성화, 혈관 누출 및파종 된 혈관 내 응고와같은 심각한 CRS의 특징은 가용성 수용체/IL-6 신호 경로에 의해 매개되는 것으로 생각되며,트랜스 신호는또한 IL-6의 효과를 강화할 수 있습니다.TNF 및 IL-1 수용체 농도가 높을 때 TNF 및 IL-1 활성을 향상시킴으로써적 세포.

사이토카인 방출 증후군에서 IFNγ 및 IL-10

IFNγ는발열, 두통, 현기증 및 피로를 포함한 많은 독감과 유사한 증상을 일으킬 수 있습니다. 또한대 식세포를 포함한다른 면역 세포의 활성화를 유도 할 수 있습니다. 일단 활성화되면, 이 세포들은 IL-6, TNFα 및 IL-10을 포함한 많은 다른 사이토카인을 대량 생산할 수 있습니다. 차례로, TnFα는 독감과 유사한 증상 (발열, 피로 등) 을 생성하고 혈관 누출, 급성기 단백질 생산 및 폐 손상을 중재 할 수 있습니다.

사이토카인 폭풍에서 내피 세포

심각한 CRS의새로운 마커에는An-2와 폰 빌레 브란트 인자, 내피 세포 활성화의 두 징후가 포함됩니다. 이들은 종종 CRS 환자에서 상승 된 것으로 밝혀진다. 내피 활성화는 이러한 세포가 표적 및 추가 염증 반응의 유도제로서 CRS의 질병 과정에서 중요한 역할을한다는 것을 의미합니다. 이 세포들은 저혈압 및 혈관 누출과 같은 심한 경우에 나타나는 증상에 기여하는 혈관 기능 장애를 중재합니다. 내피 세포는 또한사이토 카인 폭풍의심한 경우 IL-6의 또 다른 원천이라고 생각됩니다.

CRS 등급 평가 시스템

CRS의 심각도 과정은시간이 지남에 따라 다른 저울을사용하여 판단되고 보고되었습니다. 이식 및 세포 치료를위한 미국 학회 (ASTCT) 는CART 치료와 관련된 CRS의 등급을 매기기위한 지침을제시했다. 이 시스템에서 저산소증과 저혈압은 CRS의 핵심 특징이며 발열도 중요한 문제입니다. 축소된 정지 축척은 아래에 있습니다.

등급 증상

1

발열

2

발열, 저혈압 (혈관 조절제를 사용하지 않음) 및/또는 저산소증 낮은 유량 산소가 필요한 저산소증

3

고류 산소가 필요한 바소프레신 및/또는 저산소증이 있거나없는 한 개의 혈압 조절제가 필요한 저혈압

4

발열, 저혈압 (바소프레신 제외) 및/또는 저산소증 낮은 유동이 필요한 산소증다중 혈관 조절제 (바소프레신 제외) 및 저산소증 양압 환기 시스템을 요구하는 저산소증

4.ASTCT 가이드라인에 따라 조정된 CRS 그레이딩

사이토카인 방출 증후군 치료

IL-6은 CRS에서 저명한 구동 사이토카인 중 하나로 사용되어 왔습니다. IL-1은 또한 치료를 대상으로 한 다산 염증성 사이토카인입니다. 다른 신흥 치료법도 아래에 자세히 설명되어 있습니다.

약물 유형 대상 기능 거래 이름

인간화 단클론 항체

IL-6 수용체, 용해성 및 멤브레인 결합 (길항제)

면역 이펙터 세포에서 고전 및 Trans-IL-6 신호를 억제합니다.

Actemra®

키메라 쥐 단클론 항체

IL-6 (길항제)

IL-6에 결합하여 사이토 카인이 어느 형태의 수용체와 상호 작용하는 것을 억제합니다.

실반트®

생물학적, 재조합 단백질

IL-1 수용체 (제1형)

IL-1 수용체에서의 경쟁적 억제를 통해 IL-1α 및 IL-1β를 차단합니다.

키네렛®

코르티코 스테로이드 (작은 분자)

면역 기능

면역 억제 및 항염증제, 전신 코르티코 스테로이드는 CRS의 치료에 잘 정립 된 약물입니다

데카드론®

티로신 키나아제 억제제 (작은 분자)

티로신 키나제

T셀 활성화를 억제하고 T셀 시그널링 키나제 억제

슈프리셀®

JAK/STAT 억제제

JAK/STAT 신호 경로

IL-6 신호의 두 모드 모두 JAK/STAT 경로의 활성화를 초래합니다. ruxolitinib은 이 경로를 방해하여 신호 전달을 중단합니다.

자카피

인간 단클론 항체

GM-CSF

과립구-대 식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 를 중화, 중증 CRS에 관여하는 사이토카인

개발 코드: KB003. 위상 I/III/III 시험 진행 중

5. CRS의 치료에 사용되는 약물 또는 CRS의 치료에 잠재적 인 영향을 미칠 것으로 생각되는 약물